Luciana Constantino | Agência FAPESP – Considerado o maior estudo genético sobre epilepsias do mundo, um trabalho publicado na revista Nature Genetics revela alterações específicas no DNA que sinalizam maior risco para o distúrbio cerebral. A identificação dessas alterações permitirá melhorar o diagnóstico e avançar na possibilidade de novos tratamentos para a doença.

Os pesquisadores identificaram 26 áreas (loci) distintas do genoma que estão ligadas à epilepsia, com 29 genes que provavelmente desempenham um importante papel no distúrbio. Desse total de genes, 17 foram associados à epilepsia pela primeira vez; dez estão ligados ao desenvolvimento da doença quando eles sofrem mutação ou alteração (chamados genes de epilepsia monogênica) e os outros sete são conhecidos por já terem medicamentos aprovados que atuam com foco no tratamento de transtornos do espectro do autismo.

A análise dos subtipos revelou “arquiteturas genéticas” significativamente diferentes entre, principalmente, dois subtipos de epilepsias – as focais e as generalizadas, sendo que variações comuns no DNA podem explicar entre 39,6% e 90% do risco genético para este último tipo.

Coordenada por um consórcio da Liga Internacional Contra a Epilepsia (ILAE,  na sigla em inglês), que envolveu mais de 350 cientistas, a pesquisa comparou dados de 29.944 pessoas com a doença aos de outros 52.538 indivíduos-controle. Incluiu casos de epilepsia de ascendência europeia (92%), africana (3%) e asiática (5%).

O Brasil foi o único representante da América Latina por meio do Instituto Brasileiro de Neurociência e Neurotecnologia (BRAINN), um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) da FAPESP sediado na Universidade Estadual de Campinas (Unicamp).

“Nós do BRAINN estivemos envolvidos em todas as etapas do trabalho, desde a caracterização detalhada dos pacientes do ponto de vista clínico, de imagem, da neurofisiologia – que temos ótimas condições de fazer – até o planejamento das análises, sugestões de como poderiam ser realizadas e depois a verificação dos resultados. Nossa participação foi ativa também na escrita do artigo, submetido à revista há mais de um ano. Muitos estudos internacionais excluem pacientes do Brasil porque temos uma diversidade genômica muito grande. Mas, neste trabalho, foi feita uma metanálise que permite combinar populações com diferentes estruturas genômicas. Para o futuro, queremos ampliar ainda mais essa diversidade”, conta à Agência FAPESP Iscia Teresinha Lopes-Cendes, professora da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp e coautora do artigo pelo BRAINN.

Estima-se que haja cerca de 2 milhões de brasileiros com epilepsia, sendo que pelo menos 25% não estão com a doença controlada, segundo o Ministério da Saúde. No mundo, a Organização Mundial da Saúde (OMS) calcula que 50 milhões de pessoas são afetadas pelo distúrbio, sendo um terço resistente aos tratamentos disponíveis no mercado.

Doença neurológica altamente hereditária e sem cura, a epilepsia provoca crises convulsivas, chegando, nos casos mais graves, a 40 ou 50 convulsões por dia, com perda de sentido e queda. As crises não controladas, além de ter impacto na rotina do paciente, são um grave risco de morte súbita e prematura.

O tratamento é feito com uma combinação de medicamentos, que nem sempre é eficaz. A maior parte das medicações diminui a atividade dos neurônios de forma generalizada, controlando as crises, mas provoca efeitos colaterais. Uma alternativa é a cirurgia, em que é retirada a parte do cérebro afetada pela malformação.

Agora, os pesquisadores estão propondo algumas medicações que normalmente são usadas para outras situações, mas agem sobre os genes de risco para epilepsia apontados no estudo.

Conhecimento ao longo do tempo

Reconhecendo a complexidade de fatores genéticos e ambientais relacionados à epilepsia, o consórcio foi formado em 2010 para investigar grandes conjuntos de dados em colaboração com escala internacional.

“Este é um marco importante para o Consórcio ILAE sobre Epilepsias Complexas, demonstrando o que pode ser alcançado quando os cientistas colaboram abertamente e partilham dados de todo o mundo”, disse a presidente da liga, a professora Helen Cross, em comunicado à imprensa.

Para chegar aos resultados que sugerem arquiteturas genéticas diferentes entre as formas focais e generalizadas de epilepsia, foram combinados dados genéticos a bancos com informações fenotípicas, aumentando a amostra para mais de 51.600 pacientes e 1 milhão de “controles”. Essa descoberta do quadro genético diferente para os diversos tipos de epilepsias fornece pistas para entender as várias síndromes.

No trabalho, os cientistas apontam que as proteínas que transportam impulsos elétricos por meio das lacunas entre os neurônios do cérebro constituem parte do risco de formas generalizadas de epilepsia. Nesse sentido, enfatizam a importância de caracterizar ou classificar com precisão as síndromes epilépticas específicas (fenotipagem sindrômica) para melhor compreender a base genética da doença.

Defensora de estudos com os chamados “dados puros”, Lopes-Cendes diz que está trabalhando agora especificamente com epilepsia do lobo temporal mesial (ELTM) com atrofia hipocampal. “Temos gerado dados continuamente para uma pesquisa específica sobre o tema. Defendo que, em determinados estudos, misturar informações de tipos diferentes de epilepsia pode ‘diluir’ o dado, não destacando resultados que poderiam aparecer se o grupo de pacientes estudado fosse mais homogêneo. Acho que é preciso um equilíbrio”, completa.

No início do ano, a pesquisadora e seu grupo publicaram outro artigo aprofundando o entendimento sobre ELTM, considerada a mais comum e refratária ao tratamento farmacológico, ao avaliar, pela primeira vez, o perfil do RNA mensageiro (mRNA, molécula que contém a informação para a produção de proteínas) de tecido cirúrgico obtido de pacientes (leia mais em: agencia.fapesp.br/40847).

Por seu trabalho com genética, Lopes-Cendes foi convidada recentemente pela OMS para fazer parte do novo Grupo Consultivo Técnico sobre Genômica (TAG-G), responsável por contribuir com o processo de aceleração do acesso ao conhecimento e às tecnologias genômicas, especialmente em países de baixo e médio rendimento. No total fazem parte do grupo 15 cientistas de diversos países.

O artigo GWAS meta-analysis of over 29,000 people with epilepsy identifies 26 risk loci and subtype-specific genetic architecture pode ser lido em: www.nature.com/articles/s41588-023-01485-w.

Republicação Agência FAPESP. Leia o original aqui.

Luciana Constantino | Agência FAPESP – Considerado o maior estudo genético sobre epilepsias do mundo, um trabalho publicado na revista Nature Genetics revela alterações específicas no DNA que sinalizam maior risco para o distúrbio cerebral. A identificação dessas alterações permitirá melhorar o diagnóstico e avançar na possibilidade de novos tratamentos para a doença.

Os pesquisadores identificaram 26 áreas (loci) distintas do genoma que estão ligadas à epilepsia, com 29 genes que provavelmente desempenham um importante papel no distúrbio. Desse total de genes, 17 foram associados à epilepsia pela primeira vez; dez estão ligados ao desenvolvimento da doença quando eles sofrem mutação ou alteração (chamados genes de epilepsia monogênica) e os outros sete são conhecidos por já terem medicamentos aprovados que atuam com foco no tratamento de transtornos do espectro do autismo.

A análise dos subtipos revelou “arquiteturas genéticas” significativamente diferentes entre, principalmente, dois subtipos de epilepsias – as focais e as generalizadas, sendo que variações comuns no DNA podem explicar entre 39,6% e 90% do risco genético para este último tipo.

Coordenada por um consórcio da Liga Internacional Contra a Epilepsia (ILAE,  na sigla em inglês), que envolveu mais de 350 cientistas, a pesquisa comparou dados de 29.944 pessoas com a doença aos de outros 52.538 indivíduos-controle. Incluiu casos de epilepsia de ascendência europeia (92%), africana (3%) e asiática (5%).

O Brasil foi o único representante da América Latina por meio do Instituto Brasileiro de Neurociência e Neurotecnologia (BRAINN), um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) da FAPESP sediado na Universidade Estadual de Campinas (Unicamp).

“Nós do BRAINN estivemos envolvidos em todas as etapas do trabalho, desde a caracterização detalhada dos pacientes do ponto de vista clínico, de imagem, da neurofisiologia – que temos ótimas condições de fazer – até o planejamento das análises, sugestões de como poderiam ser realizadas e depois a verificação dos resultados. Nossa participação foi ativa também na escrita do artigo, submetido à revista há mais de um ano”, conta à Agência FAPESP Iscia Teresinha Lopes-Cendes, professora da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp e coautora do artigo pelo BRAINN.

“Muitos estudos internacionais excluem pacientes do Brasil porque temos uma diversidade genômica muito grande. Mas, neste trabalho, foi feita uma metanálise que permite combinar populações com diferentes estruturas genômicas. Para o futuro, queremos ampliar ainda mais essa diversidade”, complementa a pesquisadora.

Técnica do CEPID BRAINN durante as análises (foto: Mário Moreira da Silva/FCM-Unicamp)

Estima-se que haja cerca de 2 milhões de brasileiros com epilepsia, sendo que pelo menos 25% não estão com a doença controlada, segundo o Ministério da Saúde. No mundo, a Organização Mundial da Saúde (OMS) calcula que 50 milhões de pessoas são afetadas pelo distúrbio, sendo um terço resistente aos tratamentos disponíveis no mercado.

Doença neurológica altamente hereditária e sem cura, a epilepsia provoca crises convulsivas, chegando, nos casos mais graves, a 40 ou 50 convulsões por dia, com perda de sentido e queda. As crises não controladas, além de ter impacto na rotina do paciente, são um grave risco de morte súbita e prematura.

O tratamento é feito com uma combinação de medicamentos, que nem sempre é eficaz. A maior parte das medicações diminui a atividade dos neurônios de forma generalizada, controlando as crises, mas provoca efeitos colaterais. Uma alternativa é a cirurgia, em que é retirada a parte do cérebro afetada pela malformação.

Agora, os pesquisadores estão propondo algumas medicações que normalmente são usadas para outras situações, mas agem sobre os genes de risco para epilepsia apontados no estudo.

Conhecimento ao longo do tempo

Reconhecendo a complexidade de fatores genéticos e ambientais relacionados à epilepsia, o consórcio foi formado em 2010 para investigar grandes conjuntos de dados em colaboração com escala internacional.

“Este é um marco importante para o Consórcio ILAE sobre Epilepsias Complexas, demonstrando o que pode ser alcançado quando os cientistas colaboram abertamente e partilham dados de todo o mundo”, disse a presidente da liga, a professora Helen Cross, em comunicado à imprensa.

Para chegar aos resultados que sugerem arquiteturas genéticas diferentes entre as formas focais e generalizadas de epilepsia, foram combinados dados genéticos a bancos com informações fenotípicas, aumentando a amostra para mais de 51.600 pacientes e 1 milhão de “controles”. Essa descoberta do quadro genético diferente para os diversos tipos de epilepsias fornece pistas para entender as várias síndromes.

No trabalho, os cientistas apontam que as proteínas que transportam impulsos elétricos por meio das lacunas entre os neurônios do cérebro constituem parte do risco de formas generalizadas de epilepsia. Nesse sentido, enfatizam a importância de caracterizar ou classificar com precisão as síndromes epilépticas específicas (fenotipagem sindrômica) para melhor compreender a base genética da doença.

Defensora de estudos com os chamados “dados puros”, Lopes-Cendes diz que está trabalhando agora especificamente com epilepsia do lobo temporal mesial (ELTM) com atrofia hipocampal. “Temos gerado dados continuamente para uma pesquisa específica sobre o tema. Defendo que, em determinados estudos, misturar informações de tipos diferentes de epilepsia pode ‘diluir’ o dado, não destacando resultados que poderiam aparecer se o grupo de pacientes estudado fosse mais homogêneo. Acho que é preciso um equilíbrio”, completa.

No início do ano, a pesquisadora e seu grupo publicaram outro artigo aprofundando o entendimento sobre ELTM, considerada a mais comum e refratária ao tratamento farmacológico, ao avaliar, pela primeira vez, o perfil do RNA mensageiro (mRNA, molécula que contém a informação para a produção de proteínas) de tecido cirúrgico obtido de pacientes (leia mais em: agencia.fapesp.br/40847).

Por seu trabalho com genética, Lopes-Cendes foi convidada recentemente pela OMS para fazer parte do novo Grupo Consultivo Técnico sobre Genômica (TAG-G), responsável por contribuir com o processo de aceleração do acesso ao conhecimento e às tecnologias genômicas, especialmente em países de baixo e médio rendimento. No total fazem parte do grupo 15 cientistas de diversos países.

O artigo GWAS meta-analysis of over 29,000 people with epilepsy identifies 26 risk loci and subtype-specific genetic architecture pode ser lido em: www.nature.com/articles/s41588-023-01485-w.

Na Mídia

A matéria da Agência FAPESP foi divulgada em diversos veículos de mídia. Confira:

• Revista Galileu: Estudo revela “arquitetura genética” da epilepsia e indica novas terapias
• A Crítica.com
• FOCEP Brasil
• Guia VIVER BEM

Autoria: Paula Penedo  |  Fotos: Antonio Scarpinetti, Divulgação Cepid-Brainn  |  Edição de imagem: Alex Calixto
Republicação de texto do Jornal da Unicamp

Um artigo publicado na revista Nature e de cuja elaboração participaram cientistas da Unicamp apresentou o mais completo estudo sobre a arquitetura genética das epilepsias, campo que estuda como se distribuem as bases genéticas das características observáveis de um organismo. Com a colaboração de mais de 350 autores de todos os continentes, a pesquisa fez uma análise conjunta e multiétnica de dados genéticos de quase 30 mil pacientes com epilepsia – além de 50 mil pacientes-controle – obtidos das bases de diferentes grupos que já atuavam com o tema e buscou responder a questões como quantos e quais são os locais no genoma de predisposição para a doença, além de saber se existem aspectos em comum entre os diferentes tipos da enfermidade.

A Unicamp, a única instituição da América Latina a participar do estudo, fez isso por meio do Instituto Brasileiro de Neurociência e Neurotecnologia (Brainn, na sigla em inglês), um centro multidisciplinar voltado a estudar doenças neurológicas – especialmente epilepsia e acidentes vasculares cerebrais (AVC) – e que conta com financiamento da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp). Para tanto, o Cepid Brainn, um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid) realiza investigações em diversos níveis, como nas áreas de exames de imagem, reabilitação de pacientes e genética, com o intuito de produzir conhecimento, formar recursos humanos e desenvolver tecnologia aplicada à melhoria da qualidade de vida da população.

De acordo com a pesquisadora do Brainn Íscia Lopes Cendes, uma das autoras do artigo, a realização de uma análise tão compreensiva sobre a arquitetura genética da epilepsia fez-se possível somente por conta do número extraordinário de participantes oriundos de partes diferentes do mundo, fato bastante relevante já que a constituição genética dos indivíduos pode diferir de acordo com a sua origem geográfica.

“Muitos dos estudos anteriores a respeito de várias doenças foram realizados predominantemente em populações europeias. Essa é a primeira vez que temos um estudo, principalmente no caso das epilepsias, com populações tão diversas”, afirma Iscia.

A Unicamp contribuiu para a pesquisa com dados gerados por estudos desenvolvidos dentro do Cepid-Brainn, bem como com a expertise técnica para a realização de análises estatísticas na área de bioinformática e para a análise de dados genômicos, uma especialidade do laboratório da professora Cendes. Além disso, membros do instituto participaram das reuniões mensais realizadas pela Liga Internacional Contra a Epilepsia (Ilae, na sigla em inglês) – primeira autora do estudo –, uma entidade formada ainda em 2014 para discutir as estratégias de elaboração da pesquisa, incluindo correções de rumo, mecanismos de controle de qualidade e até a própria escrita do artigo.

Uma das autoras do artigo, professora Íscia Lopes Cendes: o mais completo estudo produzido sobre a arquitetura genética das epilepsias. Foto: Antonio Scarpinetti

A pesquisa constatou que a arquitetura genética das epilepsias é muito complexa, identificando 26 pontos no genoma que apresentam significância estatística robusta para predisposição à epilepsia generalizada, um tipo de epilepsia que afeta os dois lados do cérebro. Com esses dados em mãos, os autores chegaram a uma lista de genes candidatos a orientar estudos futuros sobre a doença, além de analisarem possíveis compostos com potencial para serem utilizados como medicação para corrigir a assinatura de expressão gênica, modificada em pacientes com epilepsia.

Cendes lembra que essa é uma doença que acomete entre 1% e 2% da população mundial, das quais um terço não responde adequadamente às medicações atualmente disponíveis. “Então essa é uma estratégia muito interessante porque eles chegaram a uma lista que pode ser potencialmente testada em diferentes modelos e eventualmente em estudos clínicos porque muitos desses compostos já foram aprovados para uso humano no caso de outras doenças. Isso encurta o caminho para testar alternativas ao tratamento usual das epilepsias, especialmente as generalizadas, para as quais não existe um foco específico sobre em que local fazer uma cirurgia”, explica.

Por outro lado, os pesquisadores não encontraram na análise genética pontos estatisticamente relevantes para as epilepsias focais – que têm origem em apenas um lado do cérebro. Ainda assim, foram identificados pontos que sugerem a possibilidade de uma localização genética, o que aponta para a necessidade de dar continuidade aos estudos sobre o tema. Essa é uma linha que Cendes tem desenvolvido em seu laboratório, com estudos sobre a epilepsia de lobo temporal mesial, um tipo de epilepsia focal em que quase dois terços dos pacientes são altamente refratários ao tratamento medicamentoso.

Embora não possua um número de participantes tão numeroso quanto o do estudo recentemente publicado na Nature, a linha que a pesquisadora vem desenvolvendo revela-se muito bem caracterizada do ponto de vista fenotípico. A docente explica que uma variação de apresentação clínica pequena é algo positivo porque permite concentrar os grupos de forma a facilitar o encontro de resultados relevantes. “Trata-se de estratégias diferentes. Em uma você estuda o maior número possível de pessoas, o que foi feito nesse trabalho da Nature, e em outra você refina o fenótipo para ver se encontra algo em um subgrupo específico. Então, nós temos trabalhado muito com essa segunda estratégia, a de refinar o fenótipo, o que seria uma continuação desse estudo que acabou de ser publicado”, finaliza a professora.

PARA SABER MAIS

International League Against Epilepsy Consortium on Complex Epilepsies. GWAS meta-analysis of over 29,000 people with epilepsy identifies 26 risk loci and subtype-specific genetic architecture. Nat Genet 55, 1471–1482 (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01485-w