Luciana Constantino | Agência FAPESP – Estudo internacional com a participação de cientistas brasileiros mostra que a atrofia do cerebelo em pacientes com epilepsia está ligada à doença, ou seja, é uma característica que pode abrir novos caminhos para estudos. Até então, acreditava-se que a redução do volume dessa região responsável pelo equilíbrio e coordenação motora estivesse diretamente relacionada ao uso de um tipo de medicamento anticonvulsivo (a fenitoína).

O trabalho analisou dados de 1.602 pacientes de 22 países, dos quais 209 são brasileiros, e de outros 1.022 controles (382 do Brasil). Está sendo considerado a maior análise quantitativa das estruturas (morfometria) do cerebelo na epilepsia – incluindo tamanho, forma e volume.

Concluiu-se que todos os tipos da doença – focal e generalizada – apresentaram reduções “significativas” de volume cerebelar, principalmente no lobo posterior, em relação aos indivíduos-controle. O volume menor nas regiões do lobo posterior também foi associado à maior duração da epilepsia. Para os pesquisadores, os resultados levantam questões importantes sobre a potencial vulnerabilidade de diferentes sub-regiões cerebelares nas causas, consequências e expressão clínica de características específicas da doença.

Realizado pelo Consórcio Enigma, o estudo teve a participação do Instituto Brasileiro de Neurociência e Neurotecnologia (BRAINN), um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) da FAPESP sediado na Universidade Estadual de Campinas (Unicamp). Foi publicado na revista científica Epilepsia, considerada a mais importante da área.

O consórcio é uma rede internacional que reúne cientistas em genômica de imagem, neurologia e psiquiatria para compreender a estrutura e função do cérebro, com base em ressonância magnética, dados genéticos e outras informações de pacientes. Além das epilepsias, desenvolve investigações sobre várias doenças neuropsiquiátricas, entre elas Parkinson, Alzheimer, autismo, esquizofrenia e outras.

“Ainda há muitas coisas que não sabemos sobre as epilepsias. Assim como não tínhamos clareza do quanto a atrofia do cerebelo estava ligada à doença. Com esse trabalho, avançamos no entendimento de que a epilepsia tem impacto não só no cérebro como em outras regiões. É uma doença de redes. Agora precisamos começar a pensar no cerebelo como parte do entendimento do distúrbio”, explica à Agência FAPESP a professora da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp Clarissa Lin Yasuda, integrante do BRAINN.

Yasuda é coautora do artigo juntamente com o neurologista Fernando Cendes, pesquisador responsável pelo BRAINN, e com Ítalo Karmann Aventurato, que atualmente faz doutorado sanduíche no King’s College London (Reino Unido) com o apoio da FAPESP.

“A associação entre a redução de volume da região posterior do cerebelo e a duração da doença demonstra uma neurodegeneração mais abrangente e potencialmente progressiva em todas as formas de epilepsias. Esses achados defendem uma incorporação do dano sub-regional cerebelar na neurobiologia das epilepsias e têm implicações no contexto do tratamento e manejo clínico desses pacientes”, afirma Cendes.

Em abril, a Liga Internacional contra Epilepsia (Ilae, na sigla em inglês) anunciou que Cendes foi selecionado para ser o novo editor-in-chief da revista Epilepsia. É a primeira vez que um pesquisador fora dos Estados Unidos e da Europa é escolhido para esse cargo na publicação científica, que ele assume a partir de setembro.

A doença

Resultado de uma combinação de fatores genéticos e ambientais, e sem cura, a epilepsia é uma condição neurológica em que, durante segundos ou minutos, uma parte do cérebro emite sinais incorretos, causando crises que podem se manifestar em convulsão – um tipo de crise epiléptica generalizada – ou outros tipos de crises, focais ou generalizadas.

Os pacientes com casos mais graves chegam a passar por 40 ou 50 crises por dia, com perda de sentido e queda. As crises não controladas, além de ter impacto na rotina do paciente, são um grave risco de morte súbita e prematura.

Estima-se que haja cerca de 2 milhões de brasileiros com epilepsia, sendo que pelo menos 25% não estão com a doença controlada, de acordo com o Ministério da Saúde. No mundo, a Organização Mundial da Saúde (OMS) calcula que 70 milhões de pessoas são afetadas pelo distúrbio, sendo um terço resistente aos tratamentos disponíveis no mercado, que são feitos com uma combinação de medicamentos nem sempre eficaz.

A maior parte das medicações disponíveis diminui a atividade dos neurônios de forma generalizada, controlando as crises, mas provoca efeitos colaterais. Em alguns casos de epilepsias focais, uma alternativa é a cirurgia para retirar a parte do cérebro que gera as crises.

No ano passado, um estudo publicado na revista Nature Genetics evelou uma espécie de “arquitetura genética” da doença, mostrando alterações específicas no DNA que sinalizam maior risco para o distúrbio cerebral e avançando na possibilidade de novos tratamentos. O trabalho também teve a participação de pesquisadores do BRAINN (leia mais em: agencia.fapesp.br/44960).

“A população sul-americana, especialmente a brasileira com sua grande miscigenação, sempre foi sub-representada em estudos internacionais desse tipo. Ter a nossa participação, com a grande quantidade, riqueza e robustez de dados que oferecemos, é extremamente importante para a ciência do Brasil. Poucos centros do mundo têm a quantidade e qualidade das informações que conseguimos aqui”, ressalta Yasuda.

Metodologia

Os cientistas trabalharam com imagens de ressonância magnética dos pacientes e análises estatísticas do volume do cerebelo. Modelos de regressão linear foram usados para testar associações entre o volume do cerebelo e a duração da epilepsia.

Também foram aplicados indicadores para investigar a associação entre o tratamento com fenitoína e o tamanho do órgão. O estudo demonstrou que, embora a fenitoína esteja associada à atrofia cerebelar, ela não explica a redução do tamanho que ocorre em todas as regiões do cerebelo nesses pacientes. Portanto, parte do processo de atrofia cerebelar independe das medicações e está relacionada à doença.

O grupo brasileiro ainda recebeu apoio da FAPESP por meio de outros três projetos (20/04032-8; 19/11457-8; e 21/09230-5).

O artigo Patterns of subregional cerebellar atrophy across epilepsy syndromes: An ENIGMA-Epilepsy study pode ser lido em https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/epi.17881#.

Você sabe qual é a função do cerebelo?

Durante décadas, acreditava-se que esta pequena região cerebral, ‘escondida’ na parte de trás do crânio (veja na animação abaixo), controlava apenas funções motoras básicas. Coisas como a coordenação muscular, o equilíbrio, nossa respiração e postura – partes importantes da vida, sem dúvida, mas longe de serem tão complexas como pensar, imaginar e raciocinar, funções que ficariam a cargo do seu ‘irmão maior’, o cérebro.

O nome ‘cerebelo’ vem do latim para ‘pequeno cérebro’!

Porém, em uma pesquisa reveladora publicada esta semana no periódico Nature, cientistas da Universidade de Stanford relatam ter descoberto – um pouco ‘sem querer’ – novas e impressionantes funções para o cerebelo. Segundo os estudos, esta pequena região cerebral esconde mais segredos do que imaginamos, podendo ter papel importantíssimo em nossa cognição.

CEREBELO – UM REPOSITÓRIO DE BILHÕES DE NEURÔNIOS

Neurocientistas bem sabem como cada pedacinho do cérebro é importante. A menor das regiões cerebrais pode revelar informações fundamentais sobre o complexo funcionamento da mente humana. Porém, o cerebelo foi por muitos anos pouco estudado, e por um motivo simples: faltava a técnica certa para destrinchar os segredos de uma região do cérebro tão difícil de ser analisada.

Localização do cerebelo no humano

Explicamos: o cerebelo é, em sua maior parte, formado por neurônios conhecidos como células granulosas. Estes são o menor tipo de neurônios de todo o cérebro, e o que aparece em maior quantidade: o cerebelo guarda mais de 60 bilhões destas células, o que constitui cerca de ¾ de todos os neurônios cerebrais.

Apesar de numerosas, as células granulosas compões apenas 10% do volume do cerebelo. Com essa densidade, técnicas tradicionais de estudo da atividade celular simplesmente não funcionam. E, até agora, não havia nenhuma outra técnica à disposição dos cientistas para que eles pudessem estudar, em tempo real, o padrão de ativação de tais células.

Nessas condições, o que se sabia do funcionamento do cerebelo era deduzido de pessoas que haviam sofrido lesões ali. “Se houver danos no cerebelo, a primeira coisa que você notará é um defeito na coordenação motora”, explicou Liquin Luo, principal autor do novo trabalho publicado na Nature.

Aparentemente, portanto, as funções mais bem estabelecidas do cerebelo eram de controle muscular e refinamento dos movimentos. Poucos dados apontavam funções em áreas mais ‘avançadas’ da cognição, como linguagem e sentimentos.

O cerebelo parecia fadado a ser o ‘irmão menor’ do cérebro. Até que, recentemente – e para a surpresa dos pesquisadores -, a adoção de uma nova técnica nos laboratórios permitiu revelar segredos ocultos do nosso ‘pequeno cérebro’ e, possivelmente, vinculá-lo a novas e interessantes funções cognitivas.

EXPERIMENTO: O CEREBELO E A ÁGUA COM AÇÚCAR

Pesquisadores de Stanford e do Howard Hughes Medical Institute utilizaram técnicas novíssimas, desenvolvidas para o estudo em tempo real de células cerebrais de moscas de fruta, camundongos e demais animais, a fim de analisar o funcionamento do cerebelo. As novas técnicas – baseadas na two photon calcium imaging – tinham a resolução suficiente para que os pesquisadores pudessem estudar, pela primeira vez, o padrão de ativação das células granulosas do cerebelo ‘ao vivo’.

Com a nova técnica em mãos, a equipe de pesquisas decidiu checar as células granulosas em um experimento que envolvia – naturalmente! – movimento muscular.

Nova técnica permitiu visualizar, de maneira inédita, as células granulosas do cereblo (identificadas pela cor verde na imagem). Crédito: Mark Wagner)

O experimento consistiu em analisar o cerebelo de um camundongo enquanto ele realizava uma deliciosa ação: toda vez que o bichinho empurrava uma pequena alavanca, um segundo depois ele recebia água com açúcar (que eles adoram!). Os pesquisadores queriam analisar como as células do cerebelo se comportavam durante o planejamento e a execução dos movimentos dos ‘braços’ do animal.

“Foi uma observação casual a de que, nossa!, elas [as células granulosas] respondiam a recompensas!”

E qual não foi a surpresa quando os cientistas notaram que o padrão de ativação do cerebelo não dependia apenas do movimento! Quando os camundongos se moviam, de fato algumas células granulosas mostravam padrão ativo. Porém, outras células granulosas também ficavam ativas enquanto o animal esperava por sua ‘recompensa’ (a água açucarada). E quando os pesquisadores retiraram a recompensa do experimento, ainda assim outras células eram ativadas.

“Foi uma observação casual a de que, nossa!, elas [as células granulosas] respondiam a recompensas!”, disse Luo em um comunicado à imprensa.

“Algumas células granulosas respondiam preferencialmente à presença ou ausência de recompensa, enquanto outras seletivamente codificavam a antecipação da recompensa”, escrevem os pesquisadores.

CEREBELO ENTRA PARA O CLUBE DA COGNIÇÃO?

A nova técnica de observação permitiu aos cientistas perceber funções novas, complexas, reveladoras e nunca antes sequer imaginadas para o cerebelo. Com isso, eles abriram portas para uma compreensão ainda mais profunda de como o cérebro funciona.

Em breve, o próprio Google terá de rever sua definição das funções do cerebelo

“Apesar de grande parte dos neurônios residir no cerebelo, houve relativamente pouco progresso em integra-lo às explicações de como o cérebro resolve problemas; grande parte desta falta de conexão vem da suposição de que o cerebelo está apenas envolvido em tarefas motoras”, disse Mark Wagner, pós-doc no laboratório de Luo e quem trouxe a nova técnica para o estudo.

“Espero que esta descoberta nos ajude a ligar [o cerebelo] a regiões mais ‘populares’ do cérebro, como o córtex, ajudando-nos a unificar a teoria cerebral”, revela o pesquisador.