Karina Toledo | Agência FAPESP – Mapear pequenas variações no genoma humano capazes de influenciar a arquitetura do córtex cerebral e a predisposição a doenças como esquizofrenia, epilepsia, autismo, transtorno bipolar, anorexia, depressão, demência e várias outras. Esse foi o objetivo de um estudo que envolveu mais de 360 cientistas de 184 instituições em todo o mundo. Os resultados foram publicados nesta quinta-feira (19/03) na revista Science.

Com base em exames de 51.665 pessoas, de diversos países, os cientistas identificaram 306 variantes genéticas que influenciam a estrutura de regiões-chave do cérebro. A investigação foi conduzida no âmbito de um consórcio internacional chamado ENIGMA (acrônimo em inglês para Melhorando a Neuroimagem Genética por Metanálise), dedicado a estudar diversas doenças neurológicas e psiquiátricas. Entre os integrantes está o Instituto de Pesquisa sobre Neurociências e Neurotecnologia (BRAINN) da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) apoiado pela FAPESP.

“Trata-se do maior estudo de neuroimagem já feito sobre o córtex cerebral humano. Os dados permitem traçar o primeiro mapa da arquitetura genética do cérebro humano”, disse à Agência FAPESP Fernando Cendes, professor da Unicamp e coordenador do BRAINN.

Segundo o pesquisador, a principal vantagem de reunir um conjunto tão grande de informações é a possibilidade de detectar até mesmo alterações muito discretas na estrutura cerebral, que passariam despercebidas em outra situação. “Esses resultados nos permitem entender melhor o funcionamento e a estrutura do cérebro normal e também do cérebro doente”, afirmou.

Dois tipos de análise

As análises descritas na Science baseiam-se em dois grandes conjuntos de dados. O primeiro inclui imagens de ressonância magnética quantitativa do cérebro, por meio das quais os pesquisadores calcularam o volume cortical dos indivíduos analisados. Cerca de 25 mil participantes eram saudáveis e serviram de controle. Os demais eram pacientes acometidos por condições como insônia, sintomas depressivos, transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (TDAH), epilepsia e doença de Parkinson.

“O córtex é a camada mais externa do cérebro, composta pela massa cinzenta, repleta de sulcos e giros. É a área mais nobre e rica de neurônios, responsável por funções cognitivas complexas, como linguagem, emoções, memória e processamento de informações”, explicou Cendes.

No estudo, o córtex foi dividido em 34 regiões consideradas relativamente homogêneas. Em cada uma dessas regiões foram medidos dois parâmetros: a espessura cortical (altura entre a substância branca, abaixo do córtex, e a dura-máter, a meninge que recobre o cérebro) e a área cortical (área total de cada uma das 34 regiões).

“Todos os grupos adotaram uma técnica que possibilita a aquisição de imagens tridimensionais em alta resolução e, com auxílio de algoritmos computacionais, as medidas foram feitas de forma praticamente automática. Isso é importante porque elimina o viés do examinador”, explicou Cendes.

O outro conjunto de dados inclui as sequências completas dos genomas de participantes e de amostras de tecido depositadas em bancos de cérebros, o que possibilitou aos pesquisadores analisar marcadores genéticos como, por exemplo, os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs, na sigla em inglês) – variações na sequência de DNA que afetam somente uma base (adenina, timina, citosina ou guanina) e permitem comparar genomas de diferentes indivíduos.

Com todos os dados em mãos, o passo seguinte foi correlacionar as medidas corticais com as variações encontradas nos genes para, em seguida, comparar os padrões observados em indivíduos saudáveis com aqueles identificados em pessoas afetadas por diferentes sintomas e doenças.

Cada grupo de pesquisa analisou localmente os dados de seus pacientes e indivíduos-controle. Ao final, uma meta-análise foi conduzida sob a coordenação de Katrina Grasby e outros integrantes do Grupo de Pesquisa em Genética Psiquiátrica do QIMR Berghofer Medical Research Institute, na Austrália, em colaboração com pesquisadores da University of Southern California e da University of North Carolina at Chapel Hill, ambas nos Estados Unidos. O BRAINN contribuiu com dados de 150 brasileiros.

Ao final, elaborou-se uma espécie de mapa que permite identificar, por exemplo, quais regiões do córtex de uma pessoa com epilepsia têm volume aumentado ou reduzido em comparação a um indivíduo sem a doença, bem como quais genes se correlacionam com essas alterações.

“Os resultados nos permitem entender melhor os genes relacionados com o desenvolvimento de cada uma das 34 regiões do córtex estudadas. E nos mostram que tanto as alterações na arquitetura cortical como as variantes genéticas podem predispor indivíduos a determinadas doenças”, contou Cendes.

Segundo Grasby, o estudou mostrou que as variantes genéticas associadas a uma redução do volume cortical também contribuem para um maior risco de TDAH, depressão e insônia. “Isso nos dá um ponto de partida para explorar ainda mais esse vínculo genético entre a estrutura do cérebro e o transtorno”, disse a australiana.

De acordo com Cendes, também foi possível identificar uma correlação entre alguns genes e áreas corticais específicas com o desempenho cognitivo e nível educacional.

“Ainda está longe de ser uma correlação de 100%, ou seja, ainda há vários outros genes relacionados com a predisposição a cada uma das doenças ou funções cognitivas investigadas que não foram identificados. Mas, com base neste primeiro estudo, é possível traçar uma análise com escala ainda maior e aplicar técnicas de inteligência artificial para encontrar potenciais biomarcadores de doenças complexas que afetam o cérebro”, disse Cendes.

O objetivo final do grupo é entender como os genes modulam a estrutura cerebral e identificar conjuntos de alterações genéticas capazes de predizer se uma pessoa está mais sujeita a desenvolver uma determinada doença.

“Seria um passo em direção à medicina personalizada. Se soubermos como o cérebro de um indivíduo se difere de outro poderemos adequar o tratamento ou mesmo orientar medidas de prevenção mais específicas”, disse o coordenador do BRAINN.

O artigo The genetic architecture of the human cerebral cortex pode ser lido em https://science.sciencemag.org/content/367/6484/eaay6690.

Este texto foi originalmente publicado por Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND. Leia o original aqui.

Texto originalmente publicado na Agência FAPESP, por Karina Toledo

A importância de se compartilhar dados de estudos genômicos para fazer avançar o tratamento de doenças foi tema de um comentário publicado na revista Science, em junho, pela equipe do consórcio The Global Alliance for Genomics and Health (GA4GH).

No texto, um dos exemplos positivos mencionados foi a Brazilian Initiative on Precision Medicine (BIPMed) – iniciativa que reúne integrante de cinco Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPIDs) apoiados pela FAPESP e que lançou, em novembro de 2015, o primeiro banco público de dados genômicos da América Latina.

Segundo os autores do texto divulgado na Science, embora tenha havido progresso nos últimos anos, a maior parte dos dados clínicos e genômicos ainda são coletados e estudados em silos – compartimentados por doença, por instituição, por país.

“Os primeiros esforços de compartilhamento têm permitido desenvolver tratamento para doenças raras e algumas formas de câncer. Porém, tal benefício só atingirá toda a população quando médicos e pesquisadores puderem acessar e comparar dados de milhões de indivíduos”, escreveu a equipe da GA4GH.

O consórcio internacional foi fundado em 2013 com esse propósito: ajudar pacientes, pesquisadores e médicos a obter avanços científicos por meio do compartilhamento responsável de dados. Um dos projetos mais conhecidos do grupo é o Beacon, no qual as instituições associadas – entre elas a BIPMed – oferecem um serviço online capaz de responder perguntas simples (como respostas apenas “sim” ou “não”) e que não violem informações consideradas sigilosas. São consultas como: “Você tem em seu banco algum genoma com um ‘A’ na posição 100.735 no cromossomo 3?”

Os obstáculos

O compartilhamento de dados genômicos – muitas vezes protegidos por cláusulas de confidencialidade – envolve uma série de desafios éticos, logísticos e de segurança que precisam ser considerados. A invasão da privacidade dos doadores é sempre um risco. Há também o medo dos pesquisadores de perderem vantagens relacionadas ao acesso exclusivo às informações. Além disso, reunir dados de todo o mundo em um único grande banco exigiria muitos recursos e infraestrutura.

A proposta apresentada pela GA4GH no texto é a criação de um “ecossistema federado” para o compartilhamento de informações, ou seja, um tipo de parceria na qual cada instituição permanece responsável por alimentar, armazenar e gerir seu próprio banco de dados. Esses vários bancos, porém, seriam conectados por meio de um software e cada instituição teria liberdade para escolher o nível de informação que deseja compartilhar.

A proposta despertou a atenção da revista Nature, que publicou um editorial a respeito.

“Imagine a dificuldade de encontrar um livro específico se o conteúdo de uma dúzia de diferentes bibliotecas nacionais fosse reunido todo em um único local e, em seguida, conceber uma forma de integrar as várias maneiras com que os diferentes conteúdos são arquivados, rastreados, gravados e disponibilizados. Seria muito mais fácil pedir a cada biblioteca que guardasse seus próprios livros e que compartilhasse a informação de como encontrá-los em cada biblioteca. E se o compartilhamento de dados de ciência pudesse seguir o mesmo caminho?”, perguntam os editores da Nature.

Como exemplo de que isso é possível, eles citam o Matchmaker Exchange – outra ferramenta implementada pela GA4GH com o objetivo de ajudar a encontrar as causas genéticas de doenças raras por meio da comparação de perfis fenotípicos e genotípicos similares.

O texto da Nature mais uma vez chama a atenção para o risco de invasão de privacidade. Relata que estudos genéticos massivos em países como Estados Unidos, Catar, Arábia Saudita e Brasil (no caso a BIPMed) estão coletando dados genéticos de milhões de pessoas e, portanto, há chance de a identidade de um indivíduo ser descoberta por meio da mineração desses dados.

Iscia Lopes-Cendes, professora da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (FCM-Unicamp) e uma das idealizadoras da BIPMed, contou que o banco de dados genômicos criado pela organização conta com ferramentas para proteger o sigilo das informações.

Uma delas, conhecida como “bootstrap”, visa impedir que programas de computador do tipo robô façam milhares de consultas sucessivas e cujo conjunto dos resultados possibilite identificar um dos genomas contidos no banco. “A cada pergunta feita são acrescentados 3 milissegundos no tempo de resposta, até que em um determinado ponto o sistema trava”, contou.

Além disso, há dois níveis de acesso às informações. Os dados sobre variantes genômicas e transcritos presentes na população estudada são de livre consulta. Mas para acessar o exoma (conjunto de genes codificadores de proteínas) de um grupo de indivíduos, por exemplo, será preciso assinar um contrato comprometendo-se a não dividir as informações com terceiros e não disponibilizá-las publicamente. Inicialmente, isso será possível apenas para projetos de pesquisa.

“É preciso mudar a cultura acadêmica, amenizar o sentimento de posse que os pesquisadores têm com os dados. Na maioria das vezes eles são fruto de pesquisas financiadas com dinheiro público e contam com material doado por outras pessoas. Os pesquisadores financiados pelo NIH, por exemplo, têm a obrigação de tornar seus resultados públicos, sob pena de não serem mais financiados. A mesma política poderia ser adotada pelas agências de fomento do Brasil”, comentou Cendes.

Entre os CEPIDs que fazem parte da BIPMed estão o Instituto de Pesquisa sobre Neurociências e Neurotecnologia (BRAINN, na sigla em inglês), o Centro de Pesquisa em Engenharia e Ciências Computacionais (CCES, na sigla em inglês), o Centro de Pesquisa em Terapia Celular (CTC), o Centro de Pesquisa em Obesidade e Comorbidades (OCRC, na sigla em inglês) e o Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID, na sigla em inglês).

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